Väitöskirja-apuraha tutkimukseen Lapsuusiässä syövän sairastaneiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijät

20 000 €

Tutkimussuunnitelma

Lapsuusiässä syövän sairastaneiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijät
Päivi Raittinen, LL, erikoislääkäri/ TAYS, lastenklinikka
Ohjaajat: Kim Vettenranta, dosentti/ HYKS lastenklinikka ja Nina Hutri-Kähönen, dosentti/ TAYS lastenklinikka

Johdanto

Lapsuusiän syövän ennuste on jatkuvasti parantunut, 5-vuoden eloonjäämisennuste on yli 80 %. Lapsuusiän syövän sairastaneet muodostavat koko ajan kasvavan ryhmän, jolla on lisääntynyt riski perustaudin ja syöpähoitojen aiheuttamille sivuvaikutuksille. 1 Amerikkalaisen laajan seurantatutkimuksen (Childhood Cancer Survivor Study) mukaan lapsuusiän leukemian sairastaneilla on lisääntynyt kokonais- ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuus sekä enemmän kroonisia sairauksia kuin iän ja sukupuolen mukaan vakioiduilla verrokeilla.2

Lapsuusiän syöpähoitojen vaikutus sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin

Sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä merkittävällä ylipainolla, fyysisellä inaktiivisuudella sekä dyslipidemian ja metabolisen oireyhtymän kehittymisellä on yhteys edeltäviin syöpähoitoihin.3 Kallon sädehoito altistaa ylipainon kehittymiselle.4 Childhood Cancer Survival Study tutkimuksessa >20 Gy sädehoidon saaneilla miehillä oli 1,9 ja naisilla 2,6-kertainen riski olla ylipainoinen verrattuna sisaruksiin.5 Fyysisen aktiivisuuden vähäisyyteen vaikuttavat vähentynyt lihasvoima ja huonontunut tasapaino sekä vinkristiinin aiheuttama perifeerinen neuropatia, joka osalla hoidetuista ei olekaan aiemman oletuksen mukaisesti palautuva.6-7 Insuliiniresistenssi, dyslipidemia ja metabolinen oireyhtymä ovat yleisempiä syöpähoidot läpikäyneillä kuin verrokeilla. 8 Syöpähoidetuilla on todettu verrokkeja matalampi kasvuhormonieritys, johon liittyvät ylipaino, hyperinsulinemia ja vähentynyt HDL.9

Syöpähoidot ja verisuonten endoteelitoiminta

Verisuonten endoteelin toiminnan häiriintymisen ja kaulavaltimoiden sisäkerroksen paksuuntumisen on todettu olevan ateroskleroosin varhaismuutoksia.10 Lapsuusiän syöpätautien hoidossa laajalti käytössä olevien antrasykliinien ja metotreksaatin vaikutus endoteelifunktioon on puolestaan jatkuvan tutkimuksen kohteena. Antrasykliinien on todettu heikentävän endoteelifunktiota jo syöpähoidon aikana tai pian sen jälkeen11 Ne aiheuttavat endoteelisolujen apopotoosia johtaen endoteelin dysfunktioon ja sitä kautta kiihdyttäen ateroskleroosia. Ensimmäiset merkit aortan venyvyyden heikkenemisestä ovat todettavissa jo kolmen kuukauden kuluttua antrasykliinien annosta.12 Metotreksaatti taas on yksi lymfoblastileukemian hoidon peruslääkkeistä. Se nostaa plasman homokysteiinipitoisuuksia heikentäen endoteelifunktiota ja aiheuttaen oksidatiivista stressiä.13

Lapsuusiässä läpikäyty syövän hoito näyttää toimivan sydän ja verisuonitautien riskitekijänä usealla eri mekanismilla. Alentunut toimintakyky aiheuttaa ylipainoa ja fyysisen aktiivisuuden vähenemisen.14 Toisaalta on tutkimuksia, jotka osoittavat annettujen solunsalpaajien vaikuttavan suoraan verisuonten endoteelifunktion heikkenemiseen. Lasten Sepelvaltimotaudin Riskitekijät-tutkimuksessa (LASERI) kerätyt tiedot syöpää sairastamattomilta lapsilta ja nuorilta tarjoavat ainutlaatuisen vertailukohdan tutkia sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja niiden kehittymistä syöpähoidot läpikäyneillä.15

Hankkeen tavoite

Sydän- ja verisuonitaudit ovat Suomessa jo geneettisen perimämme vuoksi hyvin yleisiä ja lapsuusiässä sairastettu syöpä näyttäisi edelleen lisäävän sairastumisriskiä.16 Tämän tutkimushankkeen keskeisenä tavoitteena on selvittää miten lapsuusiän syöpähoito eri elementteineen muokkaa pahanlaatuisesta sairaudestaan parantuneiden lasten ja nuorten geneettisesti määräytynyttä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden vaikutusta. Lisäksi selvitetään, onko heillä todettavissa varhaisempaa ateroskleroosin ja verisuonimuutosten kehittymistä verrattuna kontrolleihin, jotka eivät ole sairastaneet syöpää. Kontrollihenkilöiksi kullekin lapsuusiän syövän sairastaneelle poimitaan ryhmä LASERI-projektin ikä ja sukupuoli vakioituja henkilöitä. Hankkeen hypoteesina on, että lapsuusiän syövän erilaiset hoidot aiheuttavat verisuonten endoteelivaurion, altistaen näin varhaisille ateroskleroosimuutoksille. Tämä väitöskirjatutkimushanke muodostaa pohjan prosessille, jossa luodut mittaukset toistetaan syövän sairastaneelle kohortille säännöllisesti 5-10 vuoden välein. Lopullisena tavoitteena on tuolloin päästä vaikuttamaan vähentävästi näiden pahanlaatuisesta sairaudestaan toipuneiden henkilöiden myöhempään kardiovaskulaarisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen.

Materiaali ja metodit

Tutkittavat ovat lapsuusiässä syövän sairastaneita, joiden hoidon päättymisestä on vähintään viisi vuotta. Näin siis kaikki vuosina 2001- 2005 Tampereen, Helsingin, Kuopion, Oulun tai Turun yliopistollisten keskussairaaloiden lastenklinikoilla syöpähoitoa saaneet potilaat on kutsuttu sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden selvittämiseksi tutkimuksiin. Tutkittavat on kutsuttu jokaisella paikkakunnalla kirjeitse tutkimukseen Paikkakuntien LASERI-tutkijat (Olli Raitakari, professori Turku, Eero Jokinen, dosentti Helsinki, Tomi Laitinen, dosentti Kuopio ja Päivi Tossavainen, dosentti Oulu) ja paikalliset hematologit (Marika Grönroos, LT Turku, Mervi Taskinen, dosentti Helsinki, Kaisa Vepsäläinen, el Kuopio ja Satu Lehtinen, LT Oulu) vastaavat hematologisten potilaiden tutkimisesta omilla paikkakunnillaan. Tampereella tutkittavia syöpähoidot läpikäyneitä nuoria on noin 80 ja muualla yhteensä noin 250. Jokaiselle lapsuusiässä syövän sairastaneelle tutkittavalle haetaan sukupuoli ja ikä vakioidut verrokit hyväksi havaitun protokollan mukaan LASERI-projektissa tutkituista.

Sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden esiintyvyyttä on selvitetty jo vuonna 1978 alkaneessa LASERI-projektissa.17 Kyseessä on viiden yliopistoklinikan toteuttama monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on ollut selvittää riskitekijätasojen kehittymistä lapsuudesta aikuisuuteen. LASERI -tutkimuksessa on selvitetty riskitekijöissä tapahtuneita muutoksia, riskitekijöiden pysyvyyttä, kasautumista, sosioekonomisen aseman vaikutuksia riskitekijöihin ja elintapoihin, psykologisia taustatekijöitä, metabolisen oireyhtymän tunnusmerkkien esiintymistä lapsilla ja nuorilla, ruokailu- ja liikuntatottumuksia sekä muita elintapoihin liittyviä kysymyksiä (tupakointi, alkoholin käyttö, e-pillerien käyttö) ja niiden vaikutuksia biologisiin riskitekijöihin. Seurantatutkimukset on suoritettu vuosina 1983, 1986, 1992, 2001 ja 2007. Kahdella viimeisellä tutkimuskerralla on tehty kaulavaltimon ultraäänitutkimus ja endoteelifunktion mittaus. Kaulavaltimon sisäkerroksen paksuuntuminen ja verisuonten endoteelin toiminnan häiriintyminen ovat ateroskleroosin varhaismuutoksia, joita voidaan näin tarkastella noninvasiivisesti.18

Tutkittaville on tehty LASERI-tutkimusprojektin vuoden 2007 tutkimuskokonaisuuden mukaisesti kliininen tutkimus, verinäytteet ja verisuonitutkimus ultraäänellä, lisäksi taustatietoja on selvitetty kyselylomakkeella, sisältäen yleisen terveydentilan ravitsemuksen, elinolosuhteet, tupakoinnin, alkoholin käytön, fyysisen aktiivisuuden, sosioekonomisen taustan ja vanhempien terveydentilan Lisäksi on tutkittu pituus, paino, verenpaine sekä vyötärön ja lantion suhdeluku. Verinäytteistä määritetään kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, HDL-alaluokat, triglyseridi, apolipoproteiini B, apolipoproteiini A-1 ja insuliini. Uusista riskitekijöistä määritetään inflammaatiomarkkerit, homokysteiini, klamydia, PAI-1, sekä LDL:n hapettumisastetta ja hapettumisherkkyyttä kuvaavat muuttujat.

Ultraäänen avulla mitataan tutkittavilta varhaisia valtimomuutoksia: intima-media paksuus, endoteelifunktio, elastisiteetti.

a) kaulavaltimon sisäkerroksen paksuus
Kaulasuonen (arteria carotis communis) intima-median paksuus mitataan ultraäänitekniikan avulla. Kaulasuonten seinämän paksuuntumisen on todettu olevan yhteydessä angiografisesti todettujen sepelvaltimomuutosten kanssa sekä ennustavan sydäninfarktia.19

b) endoteelitoiminnan tutkiminen
Olkavaltimon (arteria brachialis) endoteelitoiminta tutkitaan mittaamalla valtimon poikkimitta levossa ja endoteelivälitteisen vasodilataation jälkeen. Endoteelivälitteinen vasodilataatio saadaan aikaan aiheuttamalla valtimoon hetkellinen verenvirtauksen lisääntyminen verenpainemansetin avulla.

c) kaulavaltimon elastisuus ja virtausprofiili
Ultraäänen avulla mitataan kaulavaltimon poikkimitta sydämen systolen ja diastolen aikana. Näiden mittausten ja verenpainearvojen avulla lasketaan kaulasuonten elastisuusindeksit.

Aikataulu

Tutkimusmateriaali on kerätty ja Tampereelta, Helsingistä, Kuopiosta, Oulusta sekä Turusta on tutkittu yhteensä 158 lapsuusiässä syöpähoidot läpikäynyttä nuorta/aikuista. Tällä hetkellä on käynnissä ultraäänitutkimusten analysointi ja tutkittavien solunsalpaajatietojen keräys.

Vuoden 2016 alusta allekirjoittanut jää tutkimusvapaalle analysoimaan aineistoa ja kirjoittamamaan tuloksia. Väitöskirjahankkeen ensimmäiset osajulkaisut tullaan julkaisemaan vuoden 2016 aikana. Väitösajankohta ajoittuu syys-talvikaudelle 2017-8.

Eettiset näkökohdat

Tutkimussuunnitelma on hyväksytty Tampereen yliopistollisen sairaalan eettisessä toimikunnassa sekä saatettu asianmukaisesti tiedoksi vastaaville toimikunnille kussakin yliopistollisessa keskussairaalapiirissä.