Uuden osteonekroosiluokituksen kliininen merkitsevyys NOPHO ALL 2008 kaaviolla hoidetuilla potilailla ja luokituksen käyttöönotto ALLtogether kaaviossa

12 000 €

Tutkimussuunnitelma

Syöpähoitojen aiheuttamien myöhäisvaikutusten merkitys on viime vuosina kasvanut, koska suuri osa lapsena tai nuorena syöpään sairastuneista paranee. Luuston haittavaikutukset ovat yksi merkittävä syöpään ja sen hoitoihin liittyvä komplikaatio. Syöpähoitojen seurauksena voi syntyä luukuolioita eli osteonekrooseja (1-3), jotka heikentävät merkittävästi elämänlaatua ja liikuntakykyä. Osteonekroosi voi mahdollisesti johtua joko leukemiasta itsestään (4, 5), mutta useimmiten sen on ajateltu liittyvän leukemian hoitoihin, erityisesti glukokortikoidi- ja sädehoitoon sekä kantasolusiirtoihin (6-8). Juuri julkaistun NOPHO ALL 2008 datan mukaan myös asparaginaasi yli 10-vuotiailla potilailla altistaa osteonekroosille (kuva 1). Oireisen osteonekroosin yleisin sijaintipaikka on reisiluunpää, mutta sitä voi esiintyä myös muissa luissa ja nivelissä.

Osteonekroosipesäkkeen koolla on merkitystä sen aiheuttamiin myöhäishaittoihin. Hyvin pienillä muutoksilla on hyvä spontaani paranemistaipumus (9), kun taas laaja-alaisten ja kookkaiden osteonekroosipesäkkeiden paraneminen voi olla epätäydellistä ja ne voivat aiheuttaa pysyviä luumuutoksia. Osteonekroosipesäkkeen koon lisäksi sijainnilla on keskeinen merkitys, kuinka paljon kliinistä haittaa muutoksesta aiheutuu. Yläraajan putkiluiden tai metafyysialueiden pesäkkeet aiheuttavat harvoin oireita tai pysyviä luumuutoksia. Sen sijaan kantavissa nivelissä, esimerkiksi reisiluunpäässä, osteonekroosi voi aiheuttaa rustopinnan luhistumisen ja nivelen pysyvän vaurion, jotka voivat johtaa esimerkiksi tekonivelleikkauksiin hyvin nuorella iällä (10). Kookkaat osteonekroosipesäkkeet voivat lisätä murtumariskiä.

Aiemmissa julkaisuissa osteonekroosin ilmaantuvuus on vaihdellut 0.4 % ja 72 % välillä (12, 13). Osteonekroosien myöhäisvaikutukset ovat osin epäselviä, mikä johtuu aikaisempien tutkimusten heterogeenisyydestä luokitusmenetelmien ja potilasvalintakriteerien välillä. Osteonekroosille on 16 erilaista luokitusta, eikä tutkimuksissa ole vakiintuneita käytäntöjä eri luokitusten käytöstä (11). Osassa tutkimuksissa osteonekroosia ei ole luokiteltu tai määritelty mitenkään ja joissain tutkimuksissa on käytetty tutkimuskohtaista luokittelua. Useimmat käytössä olevat osteonekroosiluokitukset ovat nivelspesifisiä, joten esimerkiksi polven ja lonkan osteonekrooseissa joudutaan käyttämään eri luokituksia (14, 15). Lisäksi osan luokitusten kliininen merkittävyys on huono, koska luokituksen aste ei korreloi myöhäisvaikutuksiin (16).

Osteonekroosin luokituksiin liittyvien puutteiden vuoksi osteonekroositutkimusten vertailu on vaikeaa ja niistä on erittäin vaikea vetää yhtenäisiä johtopäätöksiä, joita tarvitaan hoitoja kehittäessä. Oululainen tutkimusryhmä loi ja julkaisi syksyllä 2015 osteonekroosin luokitusjärjestelmän, jossa otetaan huomioon luokituksen kliininen arvo, toistettavuus ja yksinkertaisuus (17).

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on luokitella Oulun yliopistollisessa sairaalassa tutkimusryhmän aikaisemmassa tutkimuksessa todetut leukemia- ja lymfoomahoidon jälkeiset osteonekroosit ja pohjoismaisessa NOPHO-ALL-2008 haittavaikutusrekisterissä olevat osteonekroosit uuden luokituksen mukaisesti. Potilailta on kerätty tiedot toimenpiteistä, joita heille on tehty. Radiologisen luokituksen lisäksi tutkimuksessa tullaan käyttämään kansainvälisen leukemiahoitokaavioiden yhteistyöryhmän Ponte Di Legnon (16 tutkimusryhmää, jotka ovat Pohjois-Amerikasta, Euroopasta ja Aasiasta) tekemää oireisiin perustuvaa luokitusta, jota el Riitta Niinimäki on ollut NOPHO:n edustajana luomassa (supplemental material S3). Yhdistämällä luokitukset kliinisiin tietoihin pystytään ennustamaan osteonekroosimuutoksen tultua, kuinka paljon kliinistä haittaa tästä muutoksesta potilaalle jatkossa on ja toisaalta, onko ennustettavissa niin hankalia haittoja, että leukemiahoitoa pitäisi muutoksten johdosta modifioida. Tämän tutkimustiedon perusteella on tarkoitus luoda ALLtogether kaavioon osteonekroosin rekisteröintijärjestelmä, joka auttaa kliinikkoa potilaan hoidossa. Vaikeammissa osteonekroosimuutoksissa rekisteröinti opastaa kliinikkoa muuttamaan hoitoa, ja toisaalta auttaa kliinikkoa kertomaan potilaalle, mitä akuuttia ja toisaalta pitkäaikaista haittaa syntyneestä osteonekroosimuutoksesta voi olla.

Käytännön toteutus

Vaihe 1: Oululaisten potilaiden luokitus ja kliinisen merkitsevyyden tutkiminen. Tämä tutkimusvaihe on jo alkanut. Kliininen tieto on osin kerätty, mutta täydennyskeräys uudempaan tietoon on menossa. Radiologi ja ortopedi ovat alkamissa pian luokittelemaan magneettikuvia.

Vaihe 2: NOPHO ALL 2008 kaavion MRI kuvien kerääminen on alkamassa. Mukana ovat Suomen lisäksi Ruotsi, Norja ja Tanska. Potilaiden lukumäärä tällä hetkellä on noin 70. Maiden vastuuhenkilöt keräävät MRI-kuvat ja toimittavat ne Ouluun, jossa ne luokitellaan. Kliiniset potilastiedot eri maista on jo kerätty. Kerääjänä on ollut tanskalainen väitöskirjaopiskelija. (MRI amendment)

Vaihe 3: Kahden edeltävän vaiheen tulosten perusteella tehdään ALLtogether kaavioon luokitus- ja rekisteröintijärjestelmä.